Spoločnosť Scribe Therapeutics vyvíja pod vedením Benjamina Oakesa špeciálny proteín, ktorý chce využiť na liečbu širokého množstva chorôb. Doposiaľ podpísala zmluvy s veľkými farmaceutickými spoločnosťami v potenciálnej hodnote viac ako štyri miliardy dolárov (3,65 miliardy eur).
Nové nástroje v genetickom inžinierstve
V roku 2013 sa Benjamin Oakes usiloval získať doktorát a zároveň pracoval na špičke molekulárneho inžinierstva: zdokonaľoval nástroj na úpravu génov CRISPR, ktorý sľuboval, že jedného dňa bude „strihať“ DNA rovnako presne ako nožnice.
V tom čase existovali dve vedúce výskumné skupiny – jedna na Kalifornskej univerzite v Berkeley, ktorú viedla budúca nositeľka Nobelovej ceny Jennifer Doudna, druhá v Inštitúte Broadových. Oakes sa medzi nimi nevedel rozhodnúť, no napokon sa jedného dňa ocitol v dome Jennifer Doubny v rámci stretnutia nádejných laborantov na Berkeley.
Tam sa zoznámil s Davidom Savageom, vtedajším profesorom na Berkeley, ktorý práve založil vlastné laboratórium zamerané na vývin proteínov podobných tým, ktoré využíva aj CRISPR. Oakes absolvoval pohovor, aby sa pripojil aj k Savageovmu laboratóriu. V uvoľnenejšom prostredí sa však rozprávali o potenciáli nových nástrojov v tejto oblasti, ktoré sú dostatočne presné na to, aby v podstate „vyrezali“ funkciu z jedného proteínu a vložili ju do iného.
Netrvalo dlho a Oakes sa konečne rozhodol, ktorým smerom sa bude uberať jeho kariéra: pripojil sa k obom laboratóriám. Jeho výskum sa zameriaval na zdokonaľovanie potenciálu génovej úpravy technológie CRISPR tým, že sa snažil, aby nástroje na proteínové inžinierstvo boli lepšie prispôsobiteľné a kontrolovateľné.
O desať rokov neskôr využíva Oakesa svoje poznatky v spoločnosti Scribe Therapeutics, ktorú založil spolu s Doudnou a Savageom. Spoločnosť vytvára biologickú platformu nástrojov na úpravu génov, aby mohli liečiť široké množstvo ťažko liečiteľných chorôb – od ALS po rakovinu až kosáčikovú anémiu. Spoločnosť má podporu v hodnote 120 miliónov dolárov (109 miliónov eur) v rámci rizikových investícií od veľkých firiem ako Andreessen Horowitz a OrbiMed. Okrem toho už stihla uzatvoriť partnerstvá s významnými farmaceutickými firmami, ktorých potencionálna hodnota prekračuje štyri miliardy dolárov (3,6 miliardy eur).
Veľký potenciál
Príbeh CRISPR sa začína pri baktériách, ktorých imunitný systém sa vyvinul tak, aby útočil na invazívne vírusy rezaním kľúčových častí ich DNA. Tento objav sa prvýkrát použil na úpravu génov v kombinácii so špeciálnou triedou bakteriálnych proteínov nazývaných Cas9. Potenciál tejto technológie je obrovský: vďaka nej je možné uvažovať o vyliečení genetických porúch pomocou jednorazovej liečby. Nejde to však bez komplikácií. Keďže vírusy mutujú, systémy CRISPR nie sú úplne presné, čím vzniká riziko, že môžu vyrezať nesprávnu časť DNA.
Od objavu CRISPR uplynulo len niečo vyše desať rokov a jeho sľuby sa už začali realizovať vďaka životaschopným aplikáciám v poľnohospodárstve, ako aj v diagnostických testoch. V apríli minulého roka podali spoločnosti Vertex Pharmaceuticals a Crispr Therapeutics spoločne prvú úplnú FDA žiadosť o schválenie liečby génovou úpravou Crispr/Cas9 pre pacientov s kosáčikovou anémiou. Liečba vykazovala v klinických testovaniach dobré výsledky, pričom až 94 percent liečených pacientov dosiahlo požadované výsledky. Očakáva sa, že FDA čoskoro žiadosť schváli. Okrem toho sa pripravujú aj ďalšie liečivá odvodené od CRISPR na liečbu cukrovky prvého typu a viacerých typov rakoviny.
Výskumný pracovníci v laboratóriu spoločnosti Scribe Therapeutics. Foto: Scribe Therapeutics
Len 34 ročný Oakes už pracuje na ďalšej generácii tejto technológie. Jeho firma používa iný druh proteínov nazývaných „CasX“, ktorý objavil výskumný tým Jennifer Doudny. Spoločnosť Scribe s proteínmi CasX vyvinula platformu „Crispr-by-design“ umožňujúcu liečiť viacero druhov ochorení. Zameriava sa predovšetkým na to, aby sa terapie úpravy génov mohli podávať pacientovi priamo zaživa, namiesto toho, aby najprv odstránili bunky z tela, upravili gény a vrátili ich späť. Napríklad liečba kosáčikovitých buniek od spoločnosti Vertex zahŕňa odobratie kmeňových buniek z kostnej drene pacienta, ich úpravu a následné vrátenie do tela pacienta po absolvovaní chemoterapie na odstránenie neupravených kmeňových buniek.
Proteíny CasX ponúkajú pri vývoji liekov v porovnaní s Cas9 veľa výhod, tvrdí doktor Joshua Modell, odborný asistent na Lekárskej fakulte Univerzity Johnsa Hopkinsa, ktorý skúma CRISPR v prírode. „Sú menšie, a to uľahčuje určité druhy aplikácií,“ hovorí Modell. Okrem toho môžu byť proteíny CasX selektívnejšie, čo znamená, že s väčšou pravdepodobnosťou ovplyvnia len tú časť DNA, ktorá je požadovaná.
Spor o duševné vlastníctvo
Trh so startupmi CRISPR je veľmi aktívny. Podľa spoločnosti Pitchbook do tohto priestoru od roku 2019 pritiekli približne 3,3 miliardy dolárov (3 miliardy eur) rizikového kapitálu. Toto číslo pritom nezohľadňuje viac ako pol tucta CRISPR spoločností, ktoré v posledných rokoch vystúpili na verejné trhy a ani stovky miliónov dolárov, ktoré prichádzajú od veľkých farmaceutických spoločností.
Jeden z hlavných problémov pre spoločnosti v tejto oblasti nie je technický, ale právny. Crispr/Cas9 je základom pre mnohé z liečebných terapií, ale viaceré výskumné skupiny s ním zaznamenali v krátkom časovom odstupe prelomové výsledky. To viedlo k rozsiahlym a stále prebiehajúcim medzinárodným sporom o duševné vlastníctvo, ktoré sa v Spojených štátoch a v Európe riešili odlišne. Pre spoločnosti, ktoré chcú získať licenciu na túto technológiu, to môže byť mätúce, keď nevedia, s kým majú podpísať zmluvy. (Internet je plný návodov, ktorých cieľom je pomôcť zmäteným biotechnologickým spoločnostiam.)
Aj napriek relatívne preplnenému CRISPR trhu, má spoločnosť Scribe na svojej strane ľudí, ktorí v ňu veria. Na zozname jej investorov sa nachádzajú obrovské venture kapitálové firmy ako Andreessen Horowitz, Avoro Ventures, OrbiMed a Menlo Ventures. Kazi Helal, analytik spoločnosti Pitchbook, ktorý sa zameriava na biotechnologický sektor, tiež pripomína, že vďaka novej triede proteínov CasX sa spoločnosť Scribe vymanila z prebiehajúcich súdnych sporov okolo systémov Cas9, vďaka čomu je atraktívnejšou pre investície a partnerstvá. Doudna a Savage zostávajú vedeckými poradcami spoločnosti Scribe, ktorá zamestnala skúsených výskumníkov z oboch laboratórií.
„Skupina, ktorá vybudovala spoločnosť Scribe je skutočne tímom novej generácie z Doudna Lab,“ hovorí Greg Yap, partner v spoločnosti Menlo Ventures. Priznáva, že spoločnosť má pred sebou ešte dlhú cestu, než prinesie produkty na trh. Jej partnerstvá s veľkými farmaceutickými firmami sú však prvým potvrdením sľubov tejto technológie.
Rast spoločnosti
Oakes tvrdí, že jeho doktorandský výskum bol syntézou medzi laboratóriami oboch jeho mentorov. Použitím bioinžinierskeho zamerania v laboratóriu Davida Savagea sa zacielil na urýchlenie procesu CRISPR, ktorý sa používa na úpravu génov v laboratóriu Jennifer Doudny. Jeden z jeho projektov zahŕňal vytvorenie chemického „zámku“ pre Cas9, aby nemohol začať pracovať bez správneho chemického „kľúča“. Tento proces využíval špecializovaný súbor nástrojov CRISPR, ktoré boli vyvinuté v Doudninom laboratóriu, v kombinácii s technikou proteínového inžinierstva vytvorenou v Savageovom laboratóriu.
Po získaní doktorátu v roku 2017 bolo Oakesovi ponúknuté podnikateľské štipendium na Inštitúte inovatívnej genomiky. Išlo o program, ktorý organizácia využíva na pomoc laboratórnym objavom pri ich hladšom prechode na komerčné využitie. Poskytuje im finančné prostriedky, mentorstvo a vzdelávanie v oblasti podnikania. V októbri 2018 Oakes, Savage a Doudna založili spoločnosť Scribe Therapeutics spolu s Brettom Staahlom, výskumníkom z Doudninho laboratória. Krátko na to získali v kole série A 20 miliónov dolárov (18,27 milióna eur) pod vedením spoločnosti Andreessen Horowitz.
V priestoroch spoločnosti Scribe Therapeutics sa kedysi vyrábali lode. Foto: Scribe Therapeutics
Scribe Therapeutics vystúpila z utajenia v októbri 2020 a zároveň oznámila, že podpísala dohodu o vývoji lieku so spoločnosťou Biogen s predbežnou platbou vo výške 15 miliónov dolárov (13,7 milióna eur) a potenciálnou hodnotou až 400 miliónov (365 miliónov), pokiaľ budú splnené určité míľniky vývoja. Dohoda tiež dáva právo spoločnosti Scribe na licenčné poplatky z akéhokoľvek schváleného lieku, ktorý bude výsledkom ich práce.
Niekoľko dní po tom, čo sa Scribe dostala z utajenia, bola Jennifer Doudne udelená Nobelova cena za chémiu. O niekoľko mesiacov neskôr, v marci 2021, spoločnosť získala sto miliónov dolárov v rámci kola série B pod vedením spoločnosti Avoro Ventures, ktorá ocenila Scribe Therapeutics na 300 miliónov dolárov (274 miliónov eur).
„Platforma spoločnosti Scribe je v porovnaní so systémami Cas9 jedinečná,“ hovorí Behzad Aghazadeha, partner spoločnosti Avoro a zároveň člen predstavenstva Scribe Therapeutics. Podľa neho „Oakes detailne premyslel a navrhol spôsob, ako skutočne riešiť problémy, ktorým ostatné spoločnosti zaoberajúce sa úpravou génov stále čelia“.
Za posledný rok a pol spoločnosť Scribe zaznamenala nárast partnerstiev s inými farmaceutickými spoločnosťami. Jej spolupráca so spoločnosťou Biogen bola v máji 2022 rozšírená o druhý potenciálny liek. V septembri uzavrela dohodu so spoločnosťou Sanofi ohľadom práce na bunkách, ktoré by sa mohli použiť v boji proti rakovine. Táto dohoda poskytla spoločnosti predbežnú platbu vo výške 25 miliónov dolárov a jej potenciálna hodnota dosahuje viac ako miliardu dolárov plus licenčné poplatky. V máji 2023 začala spolupracovať so spoločnosťou Prevail na prístupoch k terapii neurologických ochorení pomocou úpravy génov.
Svedomité partnerstvá
Napriek veľkým sumám, ktoré môže spoločnosť vďaka týmto dohodám získať, je pri vyberaní si partnerstiev precízna, hovorí obchodná riaditeľka Svetlana Lucas. „Videla som spoločnosti, ktoré uzatvorili množstvo partnerstiev. V danom okamihu to síce vyzerá úžasne, ale potom sú z dlhodobého hľadiska nerealizovateľné.“ Rizikom je podľa nej strata sústredenia a značné znižovanie zdrojov, vďaka ktorým môžu realizovať viaceré programy naraz.
Spoločnosť Scribe taktiež oznámila, že uzatvára druhú dohodu so spoločnosťou Sanofi. Tentoraz budú obe pracovať na lieku na kosáčikovú anémiu. Ochorenie postihuje milióny ľudí na celom svete a prispieva k viac ako 300-tisíc úmrtiam ročne. Stále naň však existuje len veľmi málo liečebných postupov.
Na rozdiel od riešenia, ktorého priekopníkmi sú spoločnosti Crispr Therapeutics a Vertex, by táto terapia fungovala podobne ako vakcíny na covid vyvinuté spoločnosťami Pfizer a Moderna. Spoločnosti Sanofi a Scribe navrhnú proteín CasX a potom ho zakódujú v odosielateľovej RNA, ktorá slúži ako návod na použitie pre vlastné systémy výroby proteínov v tele. Tieto plány budú zabalené do mikroskopickej nanočastice navrhnutej tak, aby zasiahla správny cieľ pomocou rovnakých mechanizmov, aké používa imunitný systém na lokalizáciu vírusov.
Podľa Oakesa sa dá tento prístup ľahšie rozšíriť bez toho, aby sa vyskytli prekážky vo výrobe, ktoré môžu trápiť iné biologické terapie – pozrime sa len na to, ako rýchlo sa rozšírili vakcíny proti Covidu-19. Čiastočne je to aj preto, že nanočastice sa vyrábajú oveľa jednoduchšie ako iné metódy génovej terapie. Tie sa často spoliehajú na vytváranie zložitých molekúl, ako sú vlastné vírusy, aby sa lieky dostali na správne miesto v tele.
Spoločnosť Scribe vyvinula druhú platformu, ktorá sa zameriava na používanie nástrojov CRISPR, nie na úpravu génov, ale na kontrolu epigenetiky – podmienok, ktoré rozhodujú o tom, či je gén „zapnutý“ alebo „vypnutý“. Podľa Oakesa by mohlo ísť o cenný nástroj, pretože by sa ním dali liečiť genetické ochorenia bez toho, aby sa vykonali trvalé zmeny v DNA. To znamená, že v prípade problémov by sa liečba mohla dokonca zvrátiť. „V podstate vám môžeme dať jeden a hotovo. V prípade potreby vás od toho môžeme reaktivovať,“ vysvetľuje.
Potenciál epigenetickej platformy sa pravdepodobne prejaví až o niekoľko rokov. Oakes aj jeho tím si uvedomujú skutočnosť, že vždy, keď sa objaví nová biotechnológia, vznikne veľa spoločností, ktoré neskôr zaniknú bez toho, aby mali vôbec nejaký vplyv. „Som zanieteným študentom histórie v zmysle ,poučme sa z chýb, ktoré urobili iní’, takže sa snažím byť opatrný,“ hovorí Oakes. „Zameriame sa na oblasti, v ktorých budú mať veľký význam tie najlepšie a špičkovo navrhnuté systémy,“ dodáva na záver.
Tento článok vyšiel na Forbes.com. Jeho autorom je redaktor Alex Knapp.
